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《stem cell》重磅:msc细胞疗法显著改善特异性皮炎

时间:2021-06-07 16:28 作者:美亚生物 点击:

近日,一项来自《stem cell》临床研究证明:用msc细胞疗法治疗特异性皮炎效果显著!这也是全球首次临床研究证明msc细胞疗法显著改善特异性皮炎的正式报告。

特异性皮炎(ad)是一种慢性皮肤病,其特征是皮肤屏障功能受损和免疫功能异常,影响全球约20%的儿童和2%至25%的成人。

婴儿通常在脸颊、前额、颈部和头皮上出现红斑丘疹和水泡,而儿童则表现为皮肤干燥,四肢屈曲区域有苔藓样丘疹和斑块。

成年时,湿疹的主要部位是屈曲褶皱、面部和颈部、上臂和背部、手、脚、手指和脚趾。根据2015《clin dermatol》文献报道,儿童特异性皮炎(ad)患病率高达20%,成人患病率3%-10%,特异性皮炎(ad)已严重影响到患者的生活与工作状态。

图1

图1.特异性皮炎皮肤屏障功能障碍机理[2]。穿透皮肤的过敏原(a)可以被朗格汉斯细胞(b)捕获,这些细胞迁移到淋巴结(c)部位。朗格汉斯细胞将过敏原呈递给初始t细胞(th0),导致th-2表型极化,分泌细胞因子il-4和il-13(d),刺激b细胞成为浆细胞(f)并分泌过敏原特异性ige。

 

间充质干细胞治疗特异性皮炎(ad)前景

特应性皮炎的传统治疗方式着重于日常护理和激素用药。但即使这样,很多患者仍控制不佳,症状反反复复发作,口服或外用糖皮质激素是一把“双刃剑”,长期用药可能会带来副反应。

间充质干细胞(mscs)来源广泛,它们可以存在于成人和新生儿的各种组织中,并可以从这些组织中提取扩增,例如骨髓,脐带,脐带血,脂肪组织,羊水,胎盘,牙髓和皮肤。msc对t细胞的免疫抑制作用的发现,为它们用作免疫介导的疾病包括过敏的治疗剂开辟了新的前景。

msc是细胞治疗领域中最常见的干细胞,具有组织修复能力,同时是免疫系统的强大调节器,调节先天性和获得性免疫系统的免疫细胞的增殖、招募和功能。最新的临床研究数据表明,从2015年至2020年期间,使用hmscs治疗不同皮肤损伤或疾病的临床研究多达43例,其中每期治疗ad患者的数量多达267位[1](图2)。因此,msc是治疗特异性皮炎非常有希望的治疗手段。


图2. hmscs治疗不同皮肤损伤或疾病的方式


治疗机制

间充质干细胞治疗特异性皮炎(ad)机制

1. msc免疫调节作用:

  • 1.1.msc除具备干细胞的多系分化潜能外,还拥有特殊的低免疫原性和免疫调节能力。msc能对体内炎症损伤部位做出响应,并迁移到对应位置,参与组织修复和炎症调节;
  • 1.2.msc能够抑制t淋巴细胞的生长,通过抑制dc成熟,影响t淋巴细胞抗原呈递作用。静脉注射msc可抑制t细胞向皮疹皮损皮肤部位的募集,减少了脾脏和淋巴结中cd4 和cd8 t细胞的数量,并能通过抑制b细胞产生ige来改善特异性皮炎症状;
  • 1.3.在特异性皮炎中,肥大细胞通过释放几种可溶性介质,包括趋化因子、细胞因子和生长因子,调节参与皮肤炎症反应的免疫细胞的迁移和功能,msc通过释放前列腺素e2,抑制肥大细胞的迁移。
  • 1.4.th1/th2平衡在特异性皮炎发病机制中起到核心作用,mscs可通过多种途径调节产生il-10[4](图3),促进treg细胞增殖,调节th1/th2细胞平衡。


图3


2.修复受损的皮肤屏障

干细胞可通过旁分泌的方式,促进神经酰胺的从头合成有效地恢复特应性皮炎中的表皮屏障功能,修复由慢性炎症或自身免疫性疾病引起的皮损。

 

临床研究

一项来自《stem cell》临床研究案例中[3],将34例中重度特异性皮炎患者随机分为两个剂量组(2.5×107/次)和(5.0×107/次),进行人脐血培养扩增的msc皮下注射;湿疹面积和严重程度指数(easi)评分、调查者总体评估(iga)评分、特应性皮炎严重程度评分(scorad)、不良反应评估和血清生物标记物水平作为终点进行评估;

评估结果显示,单次治疗msc特异性皮炎的疗效呈msc剂量依赖性改善,在高剂量msc治疗组中,55%的患者easi评分降低了50%,iga评分和scorad评分分别下降33%和50%,瘙痒评分降低了58%;治疗后血清ige水平和外周血嗜酸性粒细胞数均明显下降,没有发生严重的不良事件,也没有患者因不良事件而终止试验,这是全球首次临床研究证明msc细胞疗法显著改善特异性皮炎的正式报告。


图4

图4为通过ucb-msc治疗特异性皮炎,疾病严重程度疗效变化情况:

(a) :受试者在治疗前后的症状变化图;

(b) :湿疹面积和严重程度指数(easi)评分百分比变化图;

(c) :easi评分(easi-50)提高50%的受试者比例变化图;

(d) :iga评分变化的百分比变化图;


图5

图5.msc治疗ad生物标志物的变化:

(a):血清中的总ige水平(iu/ml)变化;

(b):嗜酸性粒细胞计数变化百分比;

临床前研究的治疗效果和作用机制的证据表明,基于msc的细胞疗法是治疗特异性皮炎的一种有前途的方法。然而,有必要进行双盲、安慰剂对照研究,以明确msc的临床应用效价,揭示msc在特异性皮炎中的作用机制,从而有助于确定更好的治疗该疾病的策略。目前msc已被证明是一种有希望攻克难治性疾病的替代疗法,干细胞可缓解特异性皮炎进程和改善症状,msc治疗特异性皮炎具有潜在的研究及临床价值!

科学家将进一步探索干细胞修复特异性皮炎的临床效果,干细胞技术日益成熟,将会造福更多特应性皮炎患者!


 

参考文献:

1.sierra-sánchez, álvaro et al. “current advanced therapies based on human mesenchymal stem cells for skin diseases.” frontiers in cell and developmental biology vol. 9 643125. 9 mar. 2021, doi:10.3389/fcell.2021.643125

2.daltro srt, meira cs, santos ip, ribeiro dos santos r, soares mbp. mesenchymal stem cells and atopic dermatitis: a review. front cell dev biol. 2020 may 14;8:326. doi: 10.3389/fcell.2020.00326. pmid: 32478072; pmcid: pmc7240073.

3.kim, h.-s., lee, j.h., roh, k.-h., jun, h.j., kang, k.-s. and kim, t.-y. (2017), clinical trial of human umbilical cord blood-derived stem cells for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis: phase i/iia studies. stem cells, 35: 248-255.https://doi.org/10.1002/stem.2401

4.liu j, liu q, chen x. the immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells on regulatory b cells. front immunol. 2020 aug 14;11:1843. doi: 10.3389/fimmu.2020.01843. pmid: 32922398; pmcid: pmc7456948. (责任编辑:美亚生物)

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