免疫细胞治疗再上热搜“风口”,nkt细胞未来可期-利来app官方下载

免疫细胞治疗再上热搜“风口”,nkt细胞未来可期

时间:2021-09-15 10:40 作者:美亚生物 点击:

最近中国国家药监局(nmpa)公示,复星凯特细胞治疗产品阿基仑赛注射液已正式获得批,这意味着中国迎来首款获批上市的car-t细胞治疗产品。细胞治疗是什么?除car- t细胞外,还有哪些细胞也是可以采纳的重要治疗手段?如今疫情当前,全民主导提升免疫力,而免疫治疗也成为肿瘤治疗的重要手段。免疫细胞治疗主要是通过提取患者自身或他人体内的免疫细胞,在体外进行基因修饰或者直接扩增培养,提高活性后,重新输回体内,帮助患者恢复免疫力,杀伤肿瘤细胞。直接扩增应用的细胞治疗主要有nk细胞治疗、til细胞治疗和nkt细胞治疗等。
 

nkt细胞(natural killer t cell)是一种在细胞表面既能够表达t细胞受体(tcrαβ等),又能表达nk细胞受体(nk1.1等)的t细胞亚群,主要分布在肝脏、骨髓、胸腺、肺部等部位。根据nkt细胞表达的tcr类型及发育是否依赖cd1d分子,可将其分为三类:

1) i型nkt细胞:或称inkt(invariant nkt)细胞,具有恒定tcrα受体;

2)ii型nkt细胞:vα14(人vα24)-jα18-cd1d依赖性nkt细胞;

3)ⅲ型nkt细胞:cd1d非限制性或糖脂类抗原非反应性亚群,大部分为cd8阳性,除表达nk1.1之外,更倾向归入t淋巴细胞,故又称nkt样t细胞。

nkt细胞在细菌感染、自身免疫和肿瘤等多种免疫反应中起着重要作用,细胞表面表达的细胞受体不同,作用明显不同。nkt细胞含量虽少,约占外周血t细胞的0.1%,但它内部有大量的杀伤性细胞因子,例如il-4、il-10、ifn-γ等,当nkt细胞受到刺激,便能够快速地释放这些细胞因子杀伤肿瘤细胞。nkt细胞直接识别由非多态性mhc分子cd1d呈递的脂质抗原,从而刺激其产生细胞因子,进一步激活dc细胞、nk细胞、cd8 t细胞等其他免疫细胞,产生广泛的免疫反应。

1)nkt 细胞在胶质母细胞瘤中的作用

胶质母细胞瘤gbm是一种侵袭性和致命的癌症,来自《cells》期刊中的一项临床前研究,进行了gbm动物模型实验。

(a)植入 gl261 小鼠 gbm 细胞系的小鼠用强力霉素、辐照的肿瘤细胞和 α-半乳糖神经酰胺( α-galcer) 进行处理。在治疗过程中,小鼠的cd8 t细胞数量增加,肿瘤负担减少,通过抗cd25的treg耗竭的额外治疗进一步促进了这一点。(b)植入 c6 大鼠 gbm 细胞系的肿瘤源性外泌体和α-半乳糖神经酰胺( α-galcer)处理的大鼠。经治疗后,大鼠显示肿瘤特异性 cd8 t 细胞增加,存活率增加,外周血中循环的细胞因子增加。(c)将 u251 人 gbm 细胞系异种移植瘤植入的人 i 型 nkt 细胞和α-半乳糖神经酰胺( α-galcer) 的颅内过继移植治疗。经治疗后,小鼠的存活率增加,肿瘤负荷降低。(d)用人 i 型 nkt 细胞和 7dw8-5 移植人神经母细胞瘤的过继移植处理。小鼠通过 nkts 对 cd1d cd68 tams 进行选择性杀灭,提高生存率,降低肿瘤负担。

总之,在各种gbm模型以及神经母细胞瘤模型中进行的这些临床前研究表明,nkt靶向免疫治疗有可能改善神经系统癌症。

2)car-nkt细胞治疗

由美国贝勒医学院等研究机构的研究人员带来的1期临床实验中期报告显示,通过基因改造使人类nkt细胞表达可特异性识别和攻击神经母细胞瘤(nb)的gd2特异性car(嵌合抗原受体)以及可支持nkt细胞生存的白细胞介素-15(il-15),或许是抗击癌症的重要手段。3名接受该疗法的nb患者中,1人获得客观缓解,骨转移病灶消退。

经过处理,3名患者的nkt细胞纯度均在90%以上。研究人员将这些细胞分别在体外培养了15天(患者1)、14天(患者2)和9天(患者3),然后输注回患者体内。结果表明,所有患者car-nkt细胞耐受性良好。在4周评估期内,患者外周血nkt细胞扩增频率和绝对数量均高于基线水平。

临床实验表明,利用具有天然抗肿瘤能力的免疫细胞,通过设计合成受体来增强它们的抗肿瘤能力是可能的,这为应用这种策略对抗难以治疗的实体肿瘤带来了新的希望。

3)基于诱导多能干细胞(ips)的nkt细胞治疗

日本千叶大学医院宣布将与理化学研究所展开合作,就ips细胞培养的nkt细胞“ips-nkt细胞”治疗头颈癌展开临床试验。这是世界上第一个将ips-nkt细胞直接用到人体血管内、用免疫细胞疗法治疗头颈癌的医生发起的临床试验,旨在进一步提高生存率。

研究人员计划从健康受试者体内提取nkt细胞,培养成ips细胞并大量增殖后,再将其变为nkt细胞。本试验计划招募10名受试患者接受血管输注治疗,以2年观察期证实此项免疫疗法的耐受性、安全性和有效性,一旦证实有效,对头颈癌患者而言是极大的治疗希望。

1)不仅直接攻击癌细胞,还有增强体内免疫细胞活性的作用,持有非常高的抗癌效果。

2)因同时作用于获得性免疫系统和自然免疫系统,不需要提前手术,不改变基因。

3)可以和其他的治疗并用:可以和包括外科手术在内的,抗癌剂、放射线治疗并用。对于放射线耐受性强,因此对于接受放疗的患者也同样有效!用通常疗法杀伤癌细胞的同时,可以用免疫细胞治疗达到减轻副作用和抑制癌细胞增殖的效果。

4)由于是自然免疫细胞的活性化,所以基本没有副作用;不仅癌症患者能使用,普通人也可以用来调节免疫,改善亚健康。

1)促进树突状细胞成熟的作用

树突状细胞的职责是,提示构成攻击部队的免疫细胞癌细胞的标志物——抗原的所在地。根据此提示,找出适合该抗原的受体的杀伤性t细胞增加,攻击癌细胞。因此,如果树突状细胞不够成熟,是无法实现此作用的。在癌组织中,由于癌细胞所制造出的免疫抑制细胞和免疫抑制物质在“作祟”,导致树突状细胞无法成熟,但人工激活nkt细胞是可以实现促进树突状细胞成熟的。

2)辅助作用

激活过的nkt细胞会释放出ifn-γ,使各种各样的免疫细胞不断繁殖。激活并繁殖杀伤性t细胞、nk细胞、巨噬细胞,以对抗癌细胞。

3)通过细胞凋亡直接消灭癌细胞

激活过的nkt细胞也具备直接消灭癌细胞的作用。但是,直接把激活过的nkt细胞注射进肿瘤内,细胞数量很少,其消灭癌细胞的作用远不及构成攻击部队的其他免疫细胞那么大。

4)检查点抑制作用

癌细胞为了逃避活体的免疫细胞的攻击而制造出免疫抑制细胞,激活过的nkt细胞具有把免疫抑制细胞消灭的作用。因此,各种免疫抑制会被解除,癌组织内的免疫状态也会得到提升。

5)血管生成抑制作用

癌细胞为了获得繁殖所需的营养和氧气,会面向癌组织生成新血管,但在激活过的nkt细胞的作用下,癌组织内的免疫环境得到改善,激活了免疫细胞的攻击能力,最终血管生成情况也得到抑制。

6)长期免疫记忆作用

由于癌细胞不具备激活nkt细胞的物质,因此无法像感染病原体时一样制造免疫记忆。如果要制造针对的免疫记忆,必须要在活体内人工激活nkt细胞。经过人工激活后的nkt细胞,会创建针对癌细胞的免疫记忆细胞,从而能形成对癌细胞进行攻击的长期免疫记忆。



 

nkt细胞以双刃剑的方式调节着免疫系统,越来越引起人们的关注。对nkt细胞的免疫活化及与疾病的关联的进一步研究将为人们在抗肿瘤、抗自身免疫性疾病及移植耐受中提供一种新的有效的治疗手段,具有广泛的应用前景。

我们将视线从nkt细胞治疗这一小分支,重新拉回到细胞免疫治疗上。肯定地说,这是一项正在迅猛发展的技术,也是未来癌症治疗的一个重要方向。要知道,最强大的抗癌力量不是来自药物,也不是手术或者放疗等外界手段,而是我们自身!当我们自身的免疫细胞能够记忆癌细胞特性,它就可以大口大口的吞噬癌细胞,只要数量足够多,活性足够强,就能够在体内形成一股强大势力,从而达到消灭癌细胞的最终目的。

(责任编辑:美亚生物)

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